บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ (Role of Natural Products )

บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง   ( Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment)

พิศมัย เหล่าภัทรเกษม (Pisamai Luapattarakasem)

ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ และศูนย์วิจัยพยาธิใบไม้ตับและมะเร็งท่อน้ำดี  มหาวิทยาลัยขอนแก่น
Department of Pharmacology, Fauclty of Medicine ; Liver Fluke and Cholangiocarcinoma Research Center, Khon Kaen University

                 มะเร็งหรือเนื้องอกชนิดร้ายแรง คือก้อนโตผิดปกติของเนื้อเยื้อที่เกิดจากการแบ่งตัวของเซลล์นอกเหนือการควบคุมของร่างกาย และสามารถลุกลามไปยังเนื้อเยื่อข้างเคียงหรือกระจายไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะที่อยู่ห่างไกลออกไปได้    ทำให้เกิดความผิดปกติต่อร่างกายได้ทั้งแบบเฉพาะที่ (local effect) จากการกดเบียดของก้อนเนื้อต่ออวัยวะข้างเคียงหรือเกิดแบบทั่วร่างกาย (systemic effect) เนื่องจากการแพร่ของเซลล์มะเร็งไปยังอวัยวะนั้น ๆ

                สาเหตุการเกิดมะเร็ง   พบว่ามีปัจจัยร่วมหลากหลาย (multifactorial processes) และประกอบด้วยหลายขั้นตอน (multi-stage carcinogenesis)  ได้แก่ initiation, promotion และ progression (รูปที่ 1)1   ในขั้นตอน initiation จะเป็นการกระตุ้นให้เกิด DNA damage ที่อาจจะเกิดจากการได้รับสารก่อมะเร็ง (carcinogens) เช่น สารเคมีบางชนิด รังสี หรือ ไวรัส และร่วมกับความผิดปกติของกระบวนการซ่อมแซม DNA (DNA repair) หรือ DNA damage นั้นเกิดมากเกินความสามารถของกระบวนการซ่อมแซมของเซลล์ที่จะจัดการตามปกติได้  มีผลให้เกิดความผิดปกติของจีนเรียก initiated cells   ซึ่ง initiated cells ที่มีจีนที่ผิดปกติอยู่แบ่งตัวและแพร่กระจายต่อ ๆ ไปในขั้นตอนของ promotion และ progression      ส่งผลให้ การทำงานหรือการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ผิดปกติและนำไปสู่การเกิดมะเร็งในที่สุด  รายละเอียดอ่านเพิ่มเติมจากบท “กลไกการเกิดมะเร็งท่อน้ำดีที่สัมพันธ์กับการติดพยาธิใบไม้ตับโดยผ่านทางอนุมูลอิสระ” และ “สาเหตุและกลไกการเกิดโรคมะเร็งท่อน้ำดี: ปฐมบทความสัมพันธ์กับพยาธิใบไม้ตับ”ในฉบับเดียวกันนี้

 

รูปที่ 1 แผนภาพของ multi-stage carcinogenesis1

 การรักษา   จากกลไกการเกิดมะเร็งที่เป็น multifactor และ multi-step processes ทำให้การป้องกันและรักษามีได้หลากหลาย (รูปที่ 2) ^{1, 2} เช่น การยับยั้งกระบวนการ initiation ด้วยสารในกลุ่ม blocking agents อาจทำได้โดยเพิ่มการทำงานของ detoxifying enzyme เพื่อเพิ่มการทำลายสาร carcinogens หรือยับยั้ง oxidative stress ที่ทำให้เกิด cell damage

โดยเฉพาะที่ DNA ด้วยสารที่มีฤทธิ์ antioxidant หรือscavenging activity เช่น ellagic acid, indole-3-carbinol, sulforaphane หรือ flavonoids1      ส่วนการยับยั้งกระบวนการ promotion หรือ progression มักจะเกี่ยวข้องกับการควบคุม การแบ่งตัวของเซลล์ใน cell cycle ขั้นตอนต่าง ๆ หรือกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) ด้วยสารในกลุ่มที่เรียกว่า suppressing agents เช่น beta-carotene, curcumin, gingerol, epigallocatechin gallate หรือ resveratrol 1, 2    อย่างไรก็ตามยาต้านมะเร็งที่ใช้ในปัจจุบันก็มีข้อจำกัดเกี่ยวกับผลของการรักษาและอาการพิษของยา    ประกอบกับการตรวจพบมะเร็งมักจะเป็นระยะหลัง ๆ   ประมาณการว่าร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยจะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง (metastasis) แล้ว   ซึ่งการรักษาแบบ local treatment (เช่น การผ่าตัด หรือการฉายรังสี) จะไม่ค่อยได้ผล      การรักษาในระยะนี้จึงต้องใช้ยาต้านมะเร็ง (chemotherapy) ซึ่งจะมีผลไปฆ่าเซลล์มะเร็ง/ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง  จึงมักจะมีผลต่อเซลล์ปกติที่กำลังแบ่งตัวได้ด้วย เช่น เซลล์ไขกระดูก เซลล์ในทางเดินอาหาร หรือเซลล์ที่รากผม   นอกจากนี้เซลล์มะเร็งบางชนิดจะมีปัญหาการดื้อยาแม้แต่กับการรักษาแบบ combination therapy ก็จะให้ผลที่ไม่ดีนัก       ความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาที่ให้ผลดีในการรักษาในขณะที่อาการพิษต่ำจึงมีความจำเป็น  โดยเฉพาะการนำมาใช้ในแง่ป้องกัน/บรรเทามะเร็งในระยะแรก ๆ  (ระยะที่ I, II ซึ่งเป็นระยะที่รักษาหายได้)     จากระบาดวิทยาที่พบว่าอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งบางชนิดจะลดลงในกลุ่มประชากรที่ได้รับสารจากธรรมชาติไม่ว่าจะเป็นพืช ผัก หรือ ผลไม้ ^3,4  ทำให้มีการศึกษาถึงบทบาทของสารหรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็งเพิ่มขึ้น⁵

 

รูปที่ 2. แผนภาพแสดงกลไกการออกฤทธิ์ของสารในการป้องกัน (blocking agents) และ รักษา (suppressing agents) มะเร็ง¹

 บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง

                เป็นที่ทราบกันดีว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ (natural products) เป็นแหล่งของยาที่สำคัญและจากที่พบว่าสารที่ได้จากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจะมีหลากหลายชนิดและบางชนิดก็มีฤทธิ์กว้าง    ทำให้มีรายงานอย่างมากมายถึงการนำเอาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาใช้ในการป้องกัน รักษาโรคต่าง ๆ รวมทั้งมะเร็ง (ตารางที่ 1)⁶   Graham และคณะ7ได้ทำการสำรวจจาก NAPRALERT database จนถึงปี 1999 พบว่ามีรายงานการใช้สมุนไพรพื้นบ้านในการรักษามะเร็งในประเทศต่าง ๆ มากมาย    และสาร/ยาจากธรรมชาติหลายชนิดที่ปัจจุบันกำลังอยู่ระหว่างการศึกษาระดับคลินิกเพื่อใช้ในการรักษามะเร็ง (ตารางที่ 2-4)⁶

 

 

 

ตารางที่ 1 ตัวอย่างยาที่พัฒนามาจากธรรมชาติ⁶

Drug	Medical use	Mechanism of action	Source
Aspirin (Salicylate)	Analgesic, anti-inflammatory, antipyretic	Inhibition of COX	Plant
Atropine	Pupil dilator	Antagonist of ACh at muscarinic receptors at post-ganglionic parasympathetic neuroeffector sites	Plant
Codeine	Analgesic, antitussive	Opioid receptor agonist	Plant
Digoxin	For atrial fibrillation and CHF	Inhibition of the Na + /K + ATPase membrane pump	Plant
Morphine	Analgesic	Opioid receptor agonist	Plant
Pilocarpine	Glaucoma	Muscarinic receptor agonist	Plant
Quinine	Malaria prophylaxis	Inhibition of protein synthesis in the malaria parasite	Plant
Taxol	Anticancer agent	Antimitotic agent (binds to and stabilizes microtubules)	Plant
Penicillin	Antibiotic	Inhibition of synthesis of cell wall peptidoglycan	Microbe
Tetracyclin	Antibiotic	Inhibition of protein synthesis by binding to the ribosome 30S subunit	Microbe

ACh, acetylcholine; CHF, congestive heart failure; COX, cyclooxygenase.

 

ตารางที่ 2 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากพืช⁶

Compound	Cancer use
Vincristine	Leukemia, lymphoma, breast, lung, pediatric solid cancers and others
Vinblastine	Breast, lymphoma, germ-cell and renal cancer
Paclitaxel	Ovary, breast, lung, bladder, and head and neck cancer
Docetaxel	Breast and lung cancer
Topotecan	Ovarian, lung and pediatric cancer
Irinotecan	Colorectal and lung cancer
Flavopiridol	Experimental
Acronyciline	Experimental
Bruceantin	Experimental
Thalicarpin	Experimental

 

^{ตารางที่ 3 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากเชื้อจุลินทรีย์6}

Compound	Cancer use
Actinomycin	Sarcoma and germ-cell tumors
Bleomycin	Germ-cell, cervix, and head and neck cancer
Daunomycin	Leukemia
Doxorubicin	Lymphoma, breast, ovary, lung and sarcomas
Epirubicin	Breast cancer
Idarubicin	Breast cancer and leukemia
Mitomycin C	Gastric, colorectal, anal and lung cancer
Streptozocin	Gastric and endocrine tumors
Wortmannin	Experimental
Rapamicin*	Experimental
Geldanamycin	Experimental

*Rapamicin is also a potent immunosupressant.

 

ตารางที่ 4 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากสัตว์หรือพืชจากทะเล⁶

Compound	Cancer use	Mechanism of action
Citarabine	Leukemia, lymphoma	Inhibition of DNA synthesis
Bryostatin 1	Experimental	Activation of PKC
Dolastatin 10	Experimental	Inhibition of microtubules and pro-apoptotic effects
Ecteinascidin 743	Experimental	Alkylation of DNA
Aplidine	Experimental	Inhibition of cell-cycle progression
Halicondrin B	Experimental	Interaction with tubulin
Discodermolide	Experimental	Stabilization of tubulin
Cryptophycin	Experimental	Hyperphosphorylation of Bcl-2

PKC, protein kinase C.

ในการศึกษาหาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเพื่อมาป้องกัน บรรเทา รักษามะเร็งจะให้ความสนใจผลิตภัณฑ์ที่มีสารที่สามารถออกฤทธิ์ได้อย่างกว้างขวางโดยเฉพาะฤทธิ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง เช่น ฤทธิ์ antiinflammatory, antioxidant, immunomodulatory และ cytotoxic activity  ซึ่งในสามฤทธิ์แรกจะมีผลต่อการป้องกันการเกิดมะเร็งในระยะแรก (initiation phase)   ส่วนฤทธิ์ cytotoxicity จะมีผลต่อระยะ promotion และ progression ซึ่งจะมีฤทธิ์ในการรักษา         พบว่าสารจากธรรมชาติหลายกลุ่มที่มีฤทธิ์ดังกล่าว เช่น phenolic compounds, alkaloids, terperoids, carotenoids เป็นต้น  กลไกการออกฤทธิ์ในระดับโมเลกุลอ่านเพิ่มเติมในบท “เคมีป้องกันมะเร็ง :กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ” ในฉบับเดียวกันนี้  ในที่นี้จะขอกล่าวถึงหลักการและตัวอย่างสารจากธรรมชาติของสารกลุ่มดังกล่าวที่มีรายงานว่ามีศักยภาพในการป้องกัน/รักษามะเร็งเพื่อเป็นแนวทางในการนำมาศึกษาหายา/สารที่มีผลต่อมะเร็ง ต่อไป

1. Phenolic compounds

Phenolic compounds คือสารที่สูตรโครงสร้างมี OH group บน aromatic ring ตั้งแต่ 1 กลุ่มขึ้นไป สารในกลุ่มนี้จึงมีคุณสมบัติที่จะละลายน้ำได้ดี พบได้ในพืช ผักและ ผลไม้ทั่วไป อาจแบ่งออกได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่ๆ คือ

(1) Simple phenols/phenolic acid และอนุพันธ์เช่น gallic acid, ellagic acid, tannic acid, vanillin, catechol, resorcinol และ salicylic acid เป็นต้น     สารกลุ่มนี้พบได้ในผลไม้หลายชนิด เช่น raspberry, blackberry   

(2) Phenylpropanoids ได้แก่ phenolic compound ที่ aromatic ring มี three-carbon side chain เกาะอยู่  แยกย่อยออกได้หลายกลุ่มได้แก่ hydroxycinnamic acids (ferulic acid, caffeic acid หรือ coumaric acid), coumarins (umbelliferone, scopoletin, aesculetin หรือ psoralen), lignans (pinoresinol, eugenol หรือ myristicin) พบได้ใน แอปเปิล แพร์ และ กาแฟ

(3) Flavonoids เป็นกลุ่มสำคัญของ phenolic compounds จะได้แก่สารที่มีสูตรโครงสร้างเป็น C6-C3-C6 แยกย่อยออกได้เป็นหลายกลุ่มได้แก่ catechins, proanthocyanins, anthocyanidins, flavones, flavonols, flavonones และ isoflavones   จากการที่พบ flavonoids ได้อย่างกว้างขวางทั้งพืช ผัก ผลไม้รวมทั้งเครื่องดื่มที่เตรียมมาจากพืช เช่น ชา (ตารางที่ 5)⁸ ซึ่งพบว่าในใบชาจะมี catechins อยู่ถึง 30% ของน้ำหนักแห้งและเชื่อว่าเป็นสารสำคัญในการออกฤทธิ์เป็น antioxidant และ chemoprevention    Anthocyanins เป็นสารที่มีสีในพืช    ส่วนกลุ่ม flavones, flavonols และ isoflavones  ก็จะพบได้ทั่วไปและเชื่อว่าเป็นสารที่มีประโยชน์ต่อร่างกาย^8-10

ตารางที่ 5. flavonoids ชนิดต่าง ๆ และแหล่งที่มาจากธรรมชาติ ⁸

Class	Typical sources	Representative (aglycone)
Flavonols	Tea, onions, red wine, fruit	Quercetin
Flavones	Vegetables, citrus fruits	Apigenin
Flavanones	Citrus fruit	Hesperitin
Anthocyanidins	Berries, colored fruit	Cyanidin
Catechins	Tea, wine	Epigallocatechin
Isoflavonoids	Legumes	Genistein

               

                มีรายงานถึงฤทธิ์ชีวภาพของ phenolic compounds อย่างมากมายรวมทั้งฤทธิ์ต้านมะเร็ง8 เชื่อว่าฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารในกลุ่มนี้จะเกิดจาก multifunctional activities (ดังตัวอย่างของ resveratrol ใน รูปที่ 3)¹¹ ซึ่งทราบกันดีว่ากลไกต่างๆเหล่านี้มีส่วนในกระบวนการก่อมะเร็ง และจะขอกล่าวถึงกลไกของสารในกลุ่มต่าง ๆ โดยคร่าวๆดังนี้

 

รูปที่ 3. แผนภาพแสดงกลไกการยับยั้งการเกิดมะเร็งของ resveratrol¹¹

Antioxidant activity

                จากที่ทราบว่าอนุมูลอิสระ (free radicals) ไม่ว่าจะเป็นชนิด reactive oxygen species (ROS: O2-, OH-,H2O2, HOCl) หรือ reactive nitrogen species (RNS:NO, OONO2-) จะเป็นสารที่ไม่คงตัวและสามารถทำให้เกิด cell damage โดยการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะ oxidative stress ซึ่งจะทำให้เกิดความผิดปกติของ cell membrane, protein, และ DNA¹² ซึ่งเชื่อว่าเป็นกลไกที่สำคัญอันหนึ่งของกระบวนการ carcinogenesis ปัจจุบันมีรายงานการทดลองยืนยันว่าสาร phenolic compounds หลายตัวที่มีฤทธิ์ antioxidant และมีฤทธิ์ anticancer ด้วย^{13, 14}  ในกรณี caffeic, ferulic acid หรือสารใดที่มีความสามารถที่จะแย่ง (compete) กับ electrophile ในการจับกับ DNA ซึ่งถือเป็น key step ของกระบวนการเกิดมะเร็ง จะเรียกสารเหล่านี้ว่า antimutagen ¹⁵

Arachidonic acid metabolism modulation

                สารที่มีฤทธิ์ต้าน arachidonic acid metabolism นอกจากจะมีบทบาทสำคัญในการต้านกระบวนการอักเสบ (antiinflammation) แล้วปัจจุบันยังได้รับความสนใจในแง่การป้องกันการเกิดมะเร็ง (chemoprevention) ^{16, 17}   มีรายงานว่า non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) หลายตัว เช่น sulindac, piroxicam, indomethacin, และ aspirin มีฤทธิ์ยับยั้งการเกิดมะเร็งในสัตว์ทดลองที่ถูกกระตุ้นด้วยสารเคมีโดยเชื่อว่าอาจจะเนื่องจากการยับยั้งเอนไซม์

cyclooxygenase (COX) ซึ่งเป็นกลไกหลักของสารในกลุ่ม NSAIDs ^16-19    พบว่า phenolic compounds หลายตัว เช่น quercetin, eugenol, curcumin และ green tea มีฤทธิ์ยับยั้ง arachidonic acid metabolism ได้เช่นกันและมีฤทธิ์ยับยั้งทั้ง cyclooxygenase และ lipoxygenase pathways ^{20, 21}    ในปี 1991, Deschner และคณะ ก็รายงานว่า quercetin และ rutin มีฤทธิ์ยับยั้งการเกิด colon cancer ในหนูที่ถูกกระตุ้นด้วย azoxymethanol22   และในปี 1994 Huang และคณะ รายงานถึงฤทธิ์การยับยั้งการเกิดมะเร็งในทางเดินอาหาร (: forestomach, duodenal และ colon) ของ curcumin²³ ซึ่งสอดคล้องกับข้อสังเกตที่พบว่าประชากรที่บริโภคอาหารที่มี phenolic compounds เป็นประจำมีอุบัติการการเกิดมะเร็งต่ำ^{3, 4}

Enzyme activity modulation

                ในกระบวนการเจริญของเซลล์จะอาศัยเอนไซม์หลายชนิดที่ช่วยในการเจริญ (growth) และการแบ่งตัว (cell division)   พบว่า phenolic compound หลายชนิดสามารถยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ได้   ทำให้ลด cell hyperproliferation ซึ่งมีผลลดความเสี่ยงมะเร็งได้  ตัวอย่างเช่น การยับยั้ง protein kinase C ของ quercetin²⁴, ยับยั้ง protein tyrosine kinase ของ genistein²⁵, ยับยั้ง topoisomeraserase ของ psammaplin A¹⁵ และยับยั้งเอนไซม์หลายชนิดของ green tea²⁶

Inhibition of carcinogen formation

                สาร carcinogens เป็นปัจจัยหนึ่งที่เร่งให้เกิดมะเร็ง   แหล่งของ carcinogen ที่มนุษย์ได้รับจะมีทั้ง exogenous และ endogenous sources   การหลีกเลี่ยงสาร carcinogen จากภายนอกหรือลดการสร้างสาร carcinogen ในร่างกาย จะช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งได้  พบว่า phenolic compounds หลายตัวมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างสาร carcinogens ในร่างกายได้ เช่น การยับยั้งกระบวนการ nitrosation ของ caffeic และ ferulic acid²⁷ หรือการยับยั้ง nitrosation ในหนูที่ป้อนด้วย green tea มีผลให้ลดอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งหลายชนิด เช่น ลดการสร้าง N-nitrosodiethylamine (carcinogen ที่กระตุ้นให้เกิด fore stomachs, lung cancer), 4-(methyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (carcinogen ในการกระตุ้น lung tumor)    หรือ N-nitrosomethylamine (carcinogen ที่กระตุ้น esophageal tumor)²⁸

Immunomodulation

พบว่าสมุนไพรหรือสารที่แยกจากสมุนไพรหลายชนิดมีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกัน โดยอาจจะมีผลเพิ่ม humoral– หรือ cell mediated immune response  หรือเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการจับกินและย่อยทำลายสิ่งแปลกปลอม (phagocytosis)

                สารในกลุ่ม phenols, quinone หลายชนิดที่มีฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกัน    บางชนิดก็เพิ่มปริมาณ granulocytes  เช่น cleisanthin, anethol, catechin, protocatechuic acid, ubiquinone Q,  บางชนิดก็เพิ่มการจับกินและย่อยจุลชีพ เช่น 2,3-dihydroxybenzoic acid, ferulic acid, curculigoside จากว่านพร้าว Curculigo orchidoides        บางชนิดก็มีฤทธิ์กระตุ้นให้เซลล์สร้าง interferon ซึ่ง interferon ในขนาดต่ำ ๆ จะกระตุ้นการสร้าง antibody และกระตุ้น macrophage ให้ทำลายจุลชีพได้มากขึ้น  สารพวก phenol & quinone  ในกลุ่มนี้คือ gossypol และ chlorogenic acid

                สารในกลุ่ม saponin มักจะเป็น immunoadjuvants  แต่ก็มีผู้พบว่า saponin บางชนิดมีผลต่อการยับยั้งมะเร็งบางชนิด เช่น cynanchoside  ซึ่งเป็น steroid-saponin ที่แยกได้จากรากของ Cyananchum caudatum  สามารถเพิ่มการจับกินและย่อยจุลชีพ     อนุพันธ์ของ oleanolic acid  จาก Aralia mandshurica สามารถเพิ่มฤทธิ์จับกินและย่อยจุลชีพ ยับยั้งการเกิดมะเร็ง และป้องกัน  mononuclear system ในสัตว์ทดลองที่ได้รับ cyclophosphamide

                Glycyrrhetinic acid เป็น triterpene-saponin ที่ได้จากชะเอมเทศ (Glycyrrhiza glabra L.) ได้มีผู้ศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหลายอย่างเช่น ฤทธิ์ต้านอักเสบ ต้านการเกิดแผล และต้านไวรัส ในประเทศญี่ปุ่นใช้สารสกัด (glycyrrhizin) ร่วมกับ glycine และ cysteine ในการรักษาตับอักเสบ และฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกัน   Abe และคณะ²⁹ได้พบว่า glycyrrhitinic acid และ glycyrrhizin สามารถเหนี่ยวนำให้เพิ่ม interferon ในหนูถีบจักรเมื่อให้ในขนาด 20 และ 50 mg/kg.     การทดลองทางคลินิกพบว่า เมื่อฉีด glycyrrhizin ขนาด 80 mg. จะทำให้ผู้ป่วยมี interferon เพิ่มขึ้น 45% ในผู้ป่วย 21 ราย และยังเสริมฤทธิ์ของ NK cell ได้ด้วย

นอกจากการศึกษา in vitro ดังได้กล่าวมาแล้ว ยังมีรายงานใน in vivo อีกมากมายที่แสดงถึงผลของ phenolic compound ในการยับยั้งการเกิดมะเร็ง จะขอกล่าวถึงเฉพาะสารที่พบได้บ่อย เช่น

                Quercetin และ rutin เป็น phenolic compound ที่พบได้บ่อยใน human food พบว่าหนูที่ทาด้วย quercetin/rutin จะมีผลยับยั้งการเกิดมะเร็งที่ผิวหนังที่กระตุ้นด้วย phorbal ester  (TPA)30หรือการทดลองให้หนูรับประทานอาหารที่ผสมด้วย quercetin จะยับยั้งการกระตุ้นให้เกิดมะเร็งที่เต้านม (กระตุ้นด้วย DMBA+NMU)31 และมะเร็งลำไส้ (กระตุ้นด้วย AOM)³² ได้

                Curcumin (สารสีเหลืองที่พบได้ในพืชหลายชนิด เช่น เหง้าของขมิ้นชัน, Curcuma longa)  พบว่ามีฤทธิ์ antiinflammatory (mouse ear test) และมี strong antitumorigenic activity ในสัตว์ทดลองที่กระตุ้นด้วย DMBA หรือ TPA ทำให้ลดอุบัติการการเกิด gastric, duodenal และ colon carcinogenesis³³

                Caffeic และ Ferulic acid (สารที่พบได้ในผักและผลไม้หลายชนิด) ทั้ง caffeic และ ferulic acid จะมีผลยับยั้งการเกิด chemical-induced forestomach tumor ในหนูถีบจักร²⁶ และ caffeic มีฤทธิ์เป็น potent inhibitor ของการสร้าง carcinogenic nitrosamines³⁴

                Ellegic acid (พบได้ใน walnuts, raspberries และผลไม้อีกหลายชนิด) พบว่ามีฤทธิ์ยับยั้ง chemical-induced esophageal, lung, liver carcinogenesis³⁵

2. Lignans

Lignans จัดเป็นกลุ่มหนึ่งของ phenolic compound (กลุ่ม phenylpropanoids) มีรายงานถึง cytotoxicity property ของ lignan ทั้ง in vitro36 และ in vivo37  ต่อมามีการค้นพบ podophyllotoxins, สารที่แยกสกัดได้จากต้น Mayapple (Podophyllum peltatum), มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ microtubule และจากการทดลองต่อๆมาพบว่าสารกึ่งสังเคราะห์ของ podophyllotoxin เช่น etoposide หรือ teniposide จะมีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่สำคัญ  ปัจจุบัน etoposide ใช้เป็นยารักษามะเร็งหลายชนิดโดยเฉพาะมะเร็งที่ดื้อยา เช่น testicular carcinoma, small-cell lung carcinoma, nonlymphocytic leukemic และ non-Hodgkin’s lymphomas³⁸

3. Alkaloids

Alkaloids เป็นสารอีกกลุ่มหนึ่งที่พบมากในพืชและพบว่าเป็นสารที่มักจะมีพิษและมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาอย่างกว้างขวาง สารในกลุ่มนี้จะมีสูตรโครงสร้างที่แตกต่างกันมากทำให้ยากที่จะให้คำจำกัดความ     แต่อย่างไรก็ตามโดยทั่วไปแล้ว alkaloids มักจะเป็นสารที่ไม่มีสี มีฤทธิ์เป็นด่าง และมี nitrogen atom เป็นส่วนประกอบของ cyclic part

                มีรายงานถึงฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารในกลุ่ม alkaloids อยู่มากมาย39-42และหลายตัวอยู่ระหว่างการศึกษาระดับคลินิก^42-44เช่นเดียวกับ phenolic compound ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ alkaloids ก็มีรายงานอย่างกว้างขวางทั้ง antioxidant 45, antiinflammatory46และ inhibit enzyme activity เช่น เป็น potent protein kinase C inhibitor47, topoisomerase inhibitor⁴² ฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกันจะเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการจับกินและย่อยทำลายจุลชีพ เช่น aristolochic acid ที่แยกได้จาก Aristolochia elematitis จะมีผลเพิ่ม phagocytosis ของ lymphocytes และ peripheral macrophage และ aristolochic  acid ในขนาด 5 mg /kg  จะสามารถต้านฤทธิ์การกดภูมิคุ้มกันของ prednisolone ได้     นอกจากนี้การเพิ่ม phagocytosis ยังพบได้กับ isopteropodine (alkaloid ที่แยกได้จาก  Uncaria tomentosa), และ Vincristine (alkaloid ที่แยกได้จาก  Catharanthus roseus)    ส่วนฤทธิ์ต้านมะเร็งของ alkaloids นอกจากฤทธิ์ antiproliferation ^{40, 47}แล้ว alkaloids หลายตัวที่นอกจากจะมีฤทธิ์ cytotoxic ^{48, 49}โดยตรงแล้วเมื่อให้ร่วมกับยาต้านมะเร็งตัวอื่นก็จะช่วยลดอาการพิษของยา conventional anticancer ได้ เช่น swainsonine จะช่วยลดอาการพิษต่อไขกระดูกของ methotrexate, 5-fluorouracil, cyclophosphamide, และ doxorubicin ได้⁵⁰ หรือเกิด synergistic effect ได้ เช่นการให้ vinflunine หรือ vinorelbine (กลุ่ม vinka alkaloid) ร่วมกับ cisplatin, mitomycin C, doxorubicin หรือ 5-fluorouracil⁴⁴    นอกจากนี้การให้ alkaloids บางชนิดเช่น cepharanthin หรือ tetrandrine จะช่วยลดอาการดื้อยาต่อ conventional drug บางชนิดได้ โดยจะไปมีผลต้านการขับยาออกจากเซลล์ โดยการออกฤทธิ์ที่ p-glycoprotein ^{51, 52}

4. Diterpenoids

                Diterpenoids เป็นกลุ่มหนึ่งของ terpenoids ซึ่งเป็นสารกลุ่มใหญ่อีกกลุ่มหนึ่งที่พบในพืชสร้างมาจากการรวมตัวของ isoprene molecule CH2=C(CH3)-CH=CH3 (C5 unit) ตั้งแต่ 2 กลุ่มขึ้นไป   ในกรณีของ diterpenoids ก็จะเกิดจากการรวมกลุ่มของ isoprene 4 units (C20)

                Taxol (paclitaxel) เป็น diterpenoid ที่แยกได้จากเปลือกของต้น yew tree (Taxus brevifolia) มีรายงานถึงฤทธิ์ต้านมะเร็งหลายชนิด เช่น ovarian และ breast cancer, malignant melanoma และ acute myclogenous leukemia   ในการศึกษาในระดับ phase II โดยให้ร่วมกับ dexamethasone, diphenhydramine (เพื่อลด allergic reaction) ในการรักษา ovarian cancer โดยเฉพาะกลุ่มที่ดื้อยา^{53, 54}

สรุป

                มะเร็งเป็นปัญหาสุขภาพของประชากรในปัจจุบันและมีอัตราที่เพิ่มขึ้น    การรักษา (โดยเฉพาะมะเร็งในระยะท้าย ๆ) ยุ่งยากด้วยข้อจำกัดของอาการพิษของยาและการดื้อยา   เนื่องจากการเกิดมะเร็งมีหลายขั้นตอนและค่อยเป็นค่อยไปในระยะแรก ๆ ทำให้การป้องกันการเกิดมะเร็งมีการศึกษากันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะการใช้สารหรือผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ    ปัจจุบันมีรายงานยืนยันถึงฤทธิ์ต่าง ๆ ที่ช่วยในการป้องกันการเกิดมะเร็งได้   นอกจากนี้สารเหล่านี้หลายชนิดยังสามารถใช้เสริมฤทธิ์ยาต้านมะเร็ง  ทำให้ลดการดื้อยาและลดขนาดของยาได้ ทำให้อาการข้างเคียงของยาลดลง     สารหรือผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเหล่านี้ส่วนใหญ่มีการใช้เป็นเครื่องดื่มและอาหารในประชากรในทวีปเอเชียซึ่งสอดคล้องกับอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งบางชนิดในประชากรเหล่านี้ต่ำกว่าในกลุ่มประชากรในแถบตะวันตกที่มีการบริโภคสารเหล่านี้ต่ำ     นอกจากฤทธิ์ดังกล่าวข้างต้นแล้ว สารเหล่านี้ยังมีฤทธิ์กว้างขวางและมีความเป็นพิษต่ำ จึงเหมาะที่จะศึกษาเพื่อนำมาใช้ในการป้องกันการเกิดมะเร็ง

เอกสารอ้างอิง:

1. Surh YJ. Molecular mechanisms of chemopreventive effects of selected dietary and medicinal phenolic substances. Mutation Research 1999; 428: 305-27.

2. Chen C, Kong ANT. Dietary chemopreventive compounds and ARE/EpRE signaling. Free Radical & Medicine 2004; 36: 1505-16.

3. Jolly CA. Diet manipulation and prevention of aging, cancer and autoimmune disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8: 382-7.

4. Mentor-Marcel R, Lamartiniere CA, Eltoum IA, Greenberg NM, Elgavish A. Dietary genistein improves survival and reduces expression of osteopontin in the prostate of transgenic mice with prostatic adenocarcinoma (TRAMP). J Nutr 2005; 135: 989-95.

5. Chen C, Kong ANT. Dietary cancer-chemopreventive compounds: from signaling and gene expression to pharmacological effects. Trends in Pharmacological Sciences 2005; 26: 318-26.

6. da Rocha AB, Lopes RM, Schwartsmann G. ์Natural products in anticancer therapy. Current Opinion in Pharmacology 2001; 1: 364-9.

7. Graham JG, Quinn ML, Fabricant DS, Farnsworth NR. Plants used against cancer-an extension of the work of Jonathan Hartwell. J Ethnopharmacol 2000; 73: 347-77.

8. Hertog MGL, Katan MB. Quercetin in foods, cardiovascular disease, and cancer. New York: Marcel Dekker; 1998.

9. Newmark HL. Plants phenolics as potential cancer prevention agents. New York: Plenum Press; 1996.

10. Agarwal R, Mulkhtar H. Cancer chemoprevention by polyphenols in green tea and artichoke. New York: Plenum Press; 1996.

11. Pervaiz S. Chemotherapeutic potential of the chemopreventive phytoalexin resveratrol. Drug Resistance Updates 2004; 5: 333-44.

12. Pacifici R, Davies J. Protein, lipid, and DNA repair systems in oxidative stress: the free-radical theory of aging revisited. Gerontology 1991; 37: 166-80.

13. Premalantha B, Sachdanandam P. Semecarpus anacardium L. nut extract administration induces the in vivo antioxidant defence system in aflatoxin B1 mediated hepatocellular carcinoma. J Ethnopharmacol 1999; 66: 131-9.

14. Owen R, Giacosa A, Hull W, Haubnwe R, Spiegelhalder B, Bartsch H. The antioxidant/anticancer potential of phenolic compounds isolated from olive oil. Eur-J-Cancer 2000; 36:1235-47.

15. Kim D, Lee I, Jung J, Lee C, Choi S. Psammaplin A, a natural phenolic compound, has inhibitory effect on human topoisomerase II and is cytotoxic to cancer cells. Anticancer-Res 1999; 19(5B):4085-90.

16. Brown JR, DuBois RN. COX-2: a molecular target for colorectal cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23: 2840-55.

17. Wang Z. The role of COX-2 in oral cancer development, and chemoprevention/ treatment of oral cancer by selective COX-2 inhibitors. Curr Pharm Des 2005; 11: 1771-7.

18. Peek RM, Jr. Prevention of colorectal cancer through the use of COX-2 selective inhibitors. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54 Suppl 1:S50-6.

19. Harris RE, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D. Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non-selective COX-2 blockade (review). Oncol Rep 2005; 13: 559-83.

20. Rao C, Rivenson A, Simi B, Reddy B. Chemoprevention of colon carcinogenesis by dietary curcumin, a naturally occurring plant phenolic compound. Cancer-Res 1995; 55: 259-66.

21. Kohyama N, Nagata T, Fujimoto S, Sekiya K. Inhibition of arachidonate lipoxygenase activities by 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol, a phenolic compound from olives. Biosci Biotechnol Biochem 1997; 61: 347-50.

22. Deschner E, Ruperto J, Wong G, Newmark H. Quercetin and rutin as inhibitors of azoxymethanol-induced colonic neoplasia. Carcinogenesis 1991; 12: 1193-6.

23. Huang M, Lou Y, Ma W, Newmark H, Reuhl K, Conney A. Inhibitory effects of dietary curcumin on forestomach, duodenal and colon carcinogensis in mice. Cancer Research 1994; 54: 5841-7.

24. Schwartz B, Fraser G, Levy J, Sharoni Y, Guberman R, Krawiec J, et al. Differential distribution of protein kinase along the crypt-to-lumen regions of rat colonic epithelium. Gut 1988; 29: 1213-21.

25. Akiyama T, Isida J, Nakagawa S, Ogawara H, Watanabe S, Itoh N, et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Chem 1987; 262: 5592-5.

26. Ho CT, Ferraro T, Chen Q, Rosen RT, Huang MT. Phytochemicals in teas and rosemary and their cancer-preventive properties. Washington, DC: American Chemical Society; 1994.

27. Kuenzig W, Chang J, Norkus E, Holowaschenko H, Newmark H, Mergens W, et al. Caffeic and ferulic acid as blockers of nitrosamine formation. Carcinogenesis 1984; 5: 309-13.

28. Wang ZY, Hong JY, Huang MT, Reuhl KR, Conney AH, Yang CS. Inhibition of N-nitrosodiethylamine- and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced tumorigenesis in A/J mice by green tea and black tea. Cancer Res 1992; 52: 1943-7.

29. Abe N, Ebina T, Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic acid in mice. Mikrobiol Immuno 1982; 26: 535-9.

30. Kato R, Nakadate T, Yamamoto S, Sugimura T. Inhibition of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced tumor promotion and ornithine decarboxylase activity by quercetin: possible involvement by lipoxygenase inhibition. Carcinogenesis 1983; 4: 1301-5.

31. Verma A, Johnson J, Gould M, Tanner M. Inhibition of 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene and N-nitrosomethylurea-induced rat mammary cancer by dietary flavonol quercetin. Cancer Res 1988; 20: 199-204.

32. Deschner E, Ruperto J, Wang Z, Newmark H. The effect of dietary quercetin and rutin on AOM-induced acute colonic epithelial abnormalities in mice fed a high-fat diet. Nutrition and Cancer 1993; 20: 199-204.

33. Huang M, Robertson F, Lysz T, Ferraro T, Wang Z, Georgiadis C, et al. Inhibitory effects of curcumin on carcinogenesis in mouse epidermis. Antioxidants and Cancer Prevention Society 1992: 339-349.

34. Wattenberg L, Cocciaa J, Lam L. Inhibitory effects of phenolic compounds on benzo(a)pyrene induced neoplasia. Cancer Res 1990; 40: 2820-3.

35. Lesca P. Protective effects of ellagic acid and other plant phenols on benzo(a)pyrene-induced neoplasia in mice. Carcinogenesis 1983; 6:1651-3.

36. Middel O, Woerdenbag H, van-Uden W, van-Oeveren A, Jansen J, Feringa B, et al. Synthesis and cytotoxicity of novel lignans. J-Med-Chem 1995; 38: 2112-8.

37. Thompson L, Rickard S, Cheung F, Kenaschuk E, Obermeyer W. Variability in anticancer lignan levels in flaxseed. Nutr-Cancer 1997; 28(1): 26-30.

38. Imbert T. Discovery of podophyllotoxins. Biochimie 1998; 80: 207-22.

39. Ye Z, Sun A, Li L, Cao X, Ye W. Reveral of adriamycin or vincristine resistance by tetrandrine in human cancer cells in vitro. Chung-Kuo-Chung-Yao-Tsa-Chih 1996; 21: 369-371, 384.

40. Kang T, Pae H, Yoo J, Kim N, Kim Y, Ko G, et al. Antiproliferative effects of alka;oids from Sedum sarmentosum on murine and human hepatoma cell lines. J-Ethnopharmacol 2000; 70: 177-82.

41. Minuzzo M, Marchini S, Broggini M, Faircloth G, D'lncalci M, Mantovani R. Interference of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A 2000; 97: 6780-4.

42. Zhang R, Li Y, Cai Q, Liu T, Sun H, Chambless B. Preclinical pharmacology of the natural product anticancer agent 10-hydroxycamptothecin, an inhibitor of topoisomerase I. Cancer-chemother-Pharmacol 1998; 41: 257-67.

43. Bannach R, Valenzuela A, Cassels B, Nunez V, LJ., Speisky H. Cytoprotective and antioxidant effects of boldine on tert-butyl hydroperoxide-induced damage to isolated hepatocytes. Cell-Biol-Toxicol 1996; 12: 89-100.

44. Barret J, Etievant C, Hill B. In vitro synergistic effects of vinflunine, a novel fluorinated vinca alkaloid, in combination with other anticancer drugs. Cancer-chemother-Pharmacol 2000; 45: 471-6.

45. Shi X, Mao Y, Saffiotti U, Wang L, Rojanasakul Y, Leonard S, et al. Antioxidant activity of tetrandrine and its inhibition of quartz-induced lipid peroxidation. J-Toxicol-Environ-Health 1995; 46: 233-48.

46. Blaghen N, Lahlou N, Dzairi F, Moutaouakkil A, Talbi M. Complexation and ionophoric properties of taxol and colchicine: complex formation and transport of sodiam, potassium, magnesium and calcium ions across a liquid membrane. Nat-Toxins. 1999; 7: 179-85.

47. Caponigro F, French R, Kaye S. protein kinase C: a worthwhile targer for anticancer drugs? Anticancer-Drugs. 1997; 8: 26-33.

48. Fridborg H, Nygren P, Dhar S, Csoka K, Kristensen J, Larsson R. In vitro evaluation of new anticancer drugs, exemplified by vinorelbine, using the fluorometric microculture cytotoxicity assay on human tumor cell lines and patient biopsy cells. J-Exp-Ther-Oncol 1996; 1: 286-95.

49. Pauwels O, Kiss R, Pasreels J, Atassi G. Cytotoxicity, cell cycle kinetics and morphonuclear-induced effects of Vinca alkaloid anticancer agents. J-Pharm-Pharmacol. 1995; 47: 870-5.

50. Oredipe O, White S, Grzegorzewski K, Gause B, Cha J, Miles V, et al. Protective effects of swainsonine in murine survival and bone marrow proliferation during cytotoxic chemotherapy. J-Natl-Cancer-Inst. 1991; 83: 1149-56.

51. Hirai M, Tanaka K, Shimizu T, Tanigawara Y, Yasuhara M, Hori R, et al. Cepharanthin, a multidrug resistant modifier, is a substrate for P-glycoprotein. J--Pharmacol-Exp-Ther. 1995; 275: 73-8.

52. Choi S, Park S, Kim K, Choi E, Kim S, Park W, et al. The bisbenzylisoquinoline alkaloids, tetrandine and fangchinoline, enhance the cytotoxicity of multidrug resistance-ralated drugs via modulation of P-glycoprotein. Anticancer-Drugs. 1998; 9: 255-61.

53. Wilson L, Jordan MA. New microtubule/tubulin-targeted anticancer drugs and novel chemotherapeutic strategies. J Chemother 2004; 16 Suppl 4: 83-5.

54. Zhao J, Kim JE, Reed E, Li QQ. Molecular mechanism of antitumor activity of taxanes in lung cancer. Int J Oncol 2005;27:247-56