บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง ( Role of Natural Products on Cancer Prevention and Treatment)
พิศมัย เหล่าภัทรเกษม (Pisamai Luapattarakasem)
ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์
และศูนย์วิจัยพยาธิใบไม้ตับและมะเร็งท่อน้ำดี
มหาวิทยาลัยขอนแก่นDepartment of Pharmacology, Fauclty of Medicine ; Liver Fluke and Cholangiocarcinoma Research Center, Khon Kaen University
มะเร็งหรือเนื้องอกชนิดร้ายแรง
คือก้อนโตผิดปกติของเนื้อเยื้อที่เกิดจากการแบ่งตัวของเซลล์นอกเหนือการควบคุมของร่างกาย
และสามารถลุกลามไปยังเนื้อเยื่อข้างเคียงหรือกระจายไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะที่อยู่ห่างไกลออกไปได้
ทำให้เกิดความผิดปกติต่อร่างกายได้ทั้งแบบเฉพาะที่ (local effect)
จากการกดเบียดของก้อนเนื้อต่ออวัยวะข้างเคียงหรือเกิดแบบทั่วร่างกาย (systemic
effect) เนื่องจากการแพร่ของเซลล์มะเร็งไปยังอวัยวะนั้น ๆ
สาเหตุการเกิดมะเร็ง พบว่ามีปัจจัยร่วมหลากหลาย (multifactorial processes)
และประกอบด้วยหลายขั้นตอน (multi-stage carcinogenesis) ได้แก่ initiation, promotion และ progression (รูปที่ 1)1 ในขั้นตอน initiation
จะเป็นการกระตุ้นให้เกิด DNA damage
ที่อาจจะเกิดจากการได้รับสารก่อมะเร็ง (carcinogens) เช่น
สารเคมีบางชนิด รังสี หรือ ไวรัส และร่วมกับความผิดปกติของกระบวนการซ่อมแซม DNA
(DNA repair) หรือ DNA damage
นั้นเกิดมากเกินความสามารถของกระบวนการซ่อมแซมของเซลล์ที่จะจัดการตามปกติได้ มีผลให้เกิดความผิดปกติของจีนเรียก initiated
cells ซึ่ง initiated
cells ที่มีจีนที่ผิดปกติอยู่แบ่งตัวและแพร่กระจายต่อ ๆ
ไปในขั้นตอนของ promotion และ progression ส่งผลให้
การทำงานหรือการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ผิดปกติและนำไปสู่การเกิดมะเร็งในที่สุด รายละเอียดอ่านเพิ่มเติมจากบท
“กลไกการเกิดมะเร็งท่อน้ำดีที่สัมพันธ์กับการติดพยาธิใบไม้ตับโดยผ่านทางอนุมูลอิสระ”
และ “สาเหตุและกลไกการเกิดโรคมะเร็งท่อน้ำดี:
ปฐมบทความสัมพันธ์กับพยาธิใบไม้ตับ”ในฉบับเดียวกันนี้
รูปที่
1 แผนภาพของ multi-stage carcinogenesis1
การรักษา
จากกลไกการเกิดมะเร็งที่เป็น multifactor และ multi-step processes
ทำให้การป้องกันและรักษามีได้หลากหลาย (รูปที่ 2) 1, 2 เช่น การยับยั้งกระบวนการ initiation ด้วยสารในกลุ่ม blocking agents
อาจทำได้โดยเพิ่มการทำงานของ detoxifying enzyme
เพื่อเพิ่มการทำลายสาร carcinogens หรือยับยั้ง oxidative
stress ที่ทำให้เกิด cell damage
โดยเฉพาะที่ DNA ด้วยสารที่มีฤทธิ์ antioxidant หรือscavenging activity เช่น ellagic acid,
indole-3-carbinol, sulforaphane หรือ flavonoids1
ส่วนการยับยั้งกระบวนการ promotion หรือ progression มักจะเกี่ยวข้องกับการควบคุม
การแบ่งตัวของเซลล์ใน cell cycle ขั้นตอนต่าง ๆ
หรือกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis)
ด้วยสารในกลุ่มที่เรียกว่า suppressing agents เช่น beta-carotene,
curcumin, gingerol, epigallocatechin gallate หรือ resveratrol
1, 2
อย่างไรก็ตามยาต้านมะเร็งที่ใช้ในปัจจุบันก็มีข้อจำกัดเกี่ยวกับผลของการรักษาและอาการพิษของยา ประกอบกับการตรวจพบมะเร็งมักจะเป็นระยะหลัง
ๆ ประมาณการว่าร้อยละ 70
ของผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการวินิจฉัยจะมีการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง (metastasis) แล้ว ซึ่งการรักษาแบบ local
treatment (เช่น การผ่าตัด หรือการฉายรังสี) จะไม่ค่อยได้ผล การรักษาในระยะนี้จึงต้องใช้ยาต้านมะเร็ง (chemotherapy) ซึ่งจะมีผลไปฆ่าเซลล์มะเร็ง/ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็ง
จึงมักจะมีผลต่อเซลล์ปกติที่กำลังแบ่งตัวได้ด้วย เช่น เซลล์ไขกระดูก
เซลล์ในทางเดินอาหาร หรือเซลล์ที่รากผม นอกจากนี้เซลล์มะเร็งบางชนิดจะมีปัญหาการดื้อยาแม้แต่กับการรักษาแบบ
combination therapy ก็จะให้ผลที่ไม่ดีนัก
ความพยายามที่จะค้นหาสารหรือยาที่ให้ผลดีในการรักษาในขณะที่อาการพิษต่ำจึงมีความจำเป็น
โดยเฉพาะการนำมาใช้ในแง่ป้องกัน/บรรเทามะเร็งในระยะแรก ๆ (ระยะที่ I, II
ซึ่งเป็นระยะที่รักษาหายได้)
จากระบาดวิทยาที่พบว่าอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งบางชนิดจะลดลงในกลุ่มประชากรที่ได้รับสารจากธรรมชาติไม่ว่าจะเป็นพืช
ผัก หรือ ผลไม้ 3,4
ทำให้มีการศึกษาถึงบทบาทของสารหรือผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็งเพิ่มขึ้น5
รูปที่ 2. แผนภาพแสดงกลไกการออกฤทธิ์ของสารในการป้องกัน (blocking agents) และ รักษา (suppressing
agents) มะเร็ง1
บทบาทของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติในการป้องกันและรักษามะเร็ง
เป็นที่ทราบกันดีว่าผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ
(natural products)
เป็นแหล่งของยาที่สำคัญและจากที่พบว่าสารที่ได้จากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติจะมีหลากหลายชนิดและบางชนิดก็มีฤทธิ์กว้าง
ทำให้มีรายงานอย่างมากมายถึงการนำเอาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมาใช้ในการป้องกัน
รักษาโรคต่าง ๆ รวมทั้งมะเร็ง (ตารางที่ 1)6 Graham
และคณะ7ได้ทำการสำรวจจาก NAPRALERT database จนถึงปี 1999
พบว่ามีรายงานการใช้สมุนไพรพื้นบ้านในการรักษามะเร็งในประเทศต่าง ๆ มากมาย
และสาร/ยาจากธรรมชาติหลายชนิดที่ปัจจุบันกำลังอยู่ระหว่างการศึกษาระดับคลินิกเพื่อใช้ในการรักษามะเร็ง
(ตารางที่ 2-4)6
ตารางที่ 1 ตัวอย่างยาที่พัฒนามาจากธรรมชาติ6
Drug
|
Medical use
|
Mechanism of action
|
Source
|
Aspirin
(Salicylate)
|
Analgesic, anti-inflammatory,
antipyretic
|
Inhibition of COX
|
Plant
|
Atropine
|
Pupil dilator
|
Antagonist of ACh at muscarinic
receptors at post-ganglionic parasympathetic neuroeffector sites
|
Plant
|
Codeine
|
Analgesic, antitussive
|
Opioid receptor agonist
|
Plant
|
Digoxin
|
For atrial fibrillation and CHF
|
Inhibition of the Na + /K + ATPase
membrane pump
|
Plant
|
Morphine
|
Analgesic
|
Opioid receptor agonist
|
Plant
|
Pilocarpine
|
Glaucoma
|
Muscarinic receptor agonist
|
Plant
|
Quinine
|
Malaria prophylaxis
|
Inhibition of protein synthesis in
the malaria parasite
|
Plant
|
Taxol
|
Anticancer agent
|
Antimitotic agent (binds to and
stabilizes microtubules)
|
Plant
|
Penicillin
|
Antibiotic
|
Inhibition of synthesis of cell
wall peptidoglycan
|
Microbe
|
Tetracyclin
|
Antibiotic
|
Inhibition of protein synthesis by
binding to the ribosome 30S subunit
|
Microbe
|
ACh, acetylcholine; CHF, congestive heart
failure; COX, cyclooxygenase.
ตารางที่ 2 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากพืช6
Compound
|
Cancer use
|
Vincristine
|
Leukemia, lymphoma, breast, lung,
pediatric solid cancers and others
|
Vinblastine
|
Breast, lymphoma, germ-cell and
renal cancer
|
Paclitaxel
|
Ovary, breast, lung, bladder, and
head and
neck cancer
|
Docetaxel
|
Breast and lung cancer
|
Topotecan
|
Ovarian, lung and pediatric cancer
|
Irinotecan
|
Colorectal and lung cancer
|
Flavopiridol
|
Experimental
|
Acronyciline
|
Experimental
|
Bruceantin
|
Experimental
|
Thalicarpin
|
Experimental
|
ตารางที่ 3 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากเชื้อจุลินทรีย์6
Compound
|
Cancer use
|
Actinomycin
|
Sarcoma and germ-cell tumors
|
Bleomycin
|
Germ-cell, cervix, and head and
neck cancer
|
Daunomycin
|
Leukemia
|
Doxorubicin
|
Lymphoma, breast, ovary, lung and
sarcomas
|
Epirubicin
|
Breast cancer
|
Idarubicin
|
Breast cancer and leukemia
|
Mitomycin C
|
Gastric, colorectal, anal and lung
cancer
|
Streptozocin
|
Gastric and endocrine tumors
|
Wortmannin
|
Experimental
|
Rapamicin*
|
Experimental
|
Geldanamycin
|
Experimental
|
*Rapamicin
is also a potent immunosupressant.
ตารางที่ 4 ตัวอย่างสารต้านมะเร็งที่ได้มาจากสัตว์หรือพืชจากทะเล6
Compound
|
Cancer use
|
Mechanism of action
|
Citarabine
|
Leukemia, lymphoma
|
Inhibition of DNA synthesis
|
Bryostatin 1
|
Experimental
|
Activation of PKC
|
Dolastatin 10
|
Experimental
|
Inhibition of microtubules and
pro-apoptotic effects
|
Ecteinascidin 743
|
Experimental
|
Alkylation of DNA
|
Aplidine
|
Experimental
|
Inhibition of cell-cycle
progression
|
Halicondrin B
|
Experimental
|
Interaction with tubulin
|
Discodermolide
|
Experimental
|
Stabilization of tubulin
|
Cryptophycin
|
Experimental
|
Hyperphosphorylation of Bcl-2
|
PKC, protein kinase C.
ในการศึกษาหาผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเพื่อมาป้องกัน
บรรเทา
รักษามะเร็งจะให้ความสนใจผลิตภัณฑ์ที่มีสารที่สามารถออกฤทธิ์ได้อย่างกว้างขวางโดยเฉพาะฤทธิ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง
เช่น ฤทธิ์ antiinflammatory, antioxidant,
immunomodulatory และ cytotoxic activity ซึ่งในสามฤทธิ์แรกจะมีผลต่อการป้องกันการเกิดมะเร็งในระยะแรก
(initiation phase)
ส่วนฤทธิ์ cytotoxicity จะมีผลต่อระยะ promotion และ progression ซึ่งจะมีฤทธิ์ในการรักษา
พบว่าสารจากธรรมชาติหลายกลุ่มที่มีฤทธิ์ดังกล่าว เช่น phenolic
compounds, alkaloids, terperoids, carotenoids เป็นต้น
กลไกการออกฤทธิ์ในระดับโมเลกุลอ่านเพิ่มเติมในบท “เคมีป้องกันมะเร็ง
:กลไกการป้องกันของยาและสารจากธรรมชาติ” ในฉบับเดียวกันนี้ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงหลักการและตัวอย่างสารจากธรรมชาติของสารกลุ่มดังกล่าวที่มีรายงานว่ามีศักยภาพในการป้องกัน/รักษามะเร็งเพื่อเป็นแนวทางในการนำมาศึกษาหายา/สารที่มีผลต่อมะเร็ง
ต่อไป
1. Phenolic compounds
Phenolic compounds
คือสารที่สูตรโครงสร้างมี OH group บน aromatic ring ตั้งแต่ 1 กลุ่มขึ้นไป สารในกลุ่มนี้จึงมีคุณสมบัติที่จะละลายน้ำได้ดี
พบได้ในพืช ผักและ ผลไม้ทั่วไป อาจแบ่งออกได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่ๆ คือ
(1) Simple phenols/phenolic acid และอนุพันธ์เช่น gallic
acid, ellagic acid, tannic acid, vanillin, catechol, resorcinol
และ salicylic acid เป็นต้น สารกลุ่มนี้พบได้ในผลไม้หลายชนิด เช่น raspberry,
blackberry
(2) Phenylpropanoids ได้แก่ phenolic
compound ที่ aromatic ring มี three-carbon
side chain เกาะอยู่
แยกย่อยออกได้หลายกลุ่มได้แก่ hydroxycinnamic acids (ferulic acid,
caffeic acid หรือ coumaric acid), coumarins
(umbelliferone, scopoletin, aesculetin หรือ psoralen),
lignans (pinoresinol, eugenol หรือ myristicin) พบได้ใน แอปเปิล แพร์ และ กาแฟ
(3) Flavonoids เป็นกลุ่มสำคัญของ phenolic
compounds จะได้แก่สารที่มีสูตรโครงสร้างเป็น C6-C3-C6
แยกย่อยออกได้เป็นหลายกลุ่มได้แก่ catechins, proanthocyanins, anthocyanidins,
flavones, flavonols, flavonones และ isoflavones จากการที่พบ flavonoids ได้อย่างกว้างขวางทั้งพืช ผัก ผลไม้รวมทั้งเครื่องดื่มที่เตรียมมาจากพืช
เช่น ชา (ตารางที่ 5)8 ซึ่งพบว่าในใบชาจะมี catechins อยู่ถึง 30% ของน้ำหนักแห้งและเชื่อว่าเป็นสารสำคัญในการออกฤทธิ์เป็น antioxidant และ chemoprevention Anthocyanins
เป็นสารที่มีสีในพืช ส่วนกลุ่ม flavones,
flavonols และ isoflavones
ก็จะพบได้ทั่วไปและเชื่อว่าเป็นสารที่มีประโยชน์ต่อร่างกาย8-10
ตารางที่ 5. flavonoids ชนิดต่าง ๆ
และแหล่งที่มาจากธรรมชาติ 8
Class
|
Typical sources
|
Representative (aglycone)
|
Flavonols
|
Tea, onions, red wine, fruit
|
Quercetin
|
Flavones
|
Vegetables, citrus fruits
|
Apigenin
|
Flavanones
|
Citrus fruit
|
Hesperitin
|
Anthocyanidins
|
Berries, colored fruit
|
Cyanidin
|
Catechins
|
Tea, wine
|
Epigallocatechin
|
Isoflavonoids
|
Legumes
|
Genistein
|
มีรายงานถึงฤทธิ์ชีวภาพของ
phenolic compounds
อย่างมากมายรวมทั้งฤทธิ์ต้านมะเร็ง8
เชื่อว่าฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารในกลุ่มนี้จะเกิดจาก multifunctional
activities (ดังตัวอย่างของ resveratrol ใน
รูปที่ 3)11
ซึ่งทราบกันดีว่ากลไกต่างๆเหล่านี้มีส่วนในกระบวนการก่อมะเร็ง
และจะขอกล่าวถึงกลไกของสารในกลุ่มต่าง ๆ โดยคร่าวๆดังนี้
รูปที่ 3. แผนภาพแสดงกลไกการยับยั้งการเกิดมะเร็งของ resveratrol11
Antioxidant activity
จากที่ทราบว่าอนุมูลอิสระ
(free radicals) ไม่ว่าจะเป็นชนิด
reactive oxygen species (ROS: O2-, OH-,H2O2, HOCl) หรือ reactive
nitrogen species (RNS:NO, OONO2-)
จะเป็นสารที่ไม่คงตัวและสามารถทำให้เกิด cell damage
โดยการเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะ oxidative stress
ซึ่งจะทำให้เกิดความผิดปกติของ cell membrane, protein, และ DNA12 ซึ่งเชื่อว่าเป็นกลไกที่สำคัญอันหนึ่งของกระบวนการ
carcinogenesis ปัจจุบันมีรายงานการทดลองยืนยันว่าสาร phenolic
compounds หลายตัวที่มีฤทธิ์ antioxidant
และมีฤทธิ์ anticancer ด้วย13, 14
ในกรณี caffeic, ferulic acid
หรือสารใดที่มีความสามารถที่จะแย่ง (compete) กับ electrophile ในการจับกับ DNA ซึ่งถือเป็น key step ของกระบวนการเกิดมะเร็ง จะเรียกสารเหล่านี้ว่า antimutagen 15
Arachidonic acid metabolism
modulation
สารที่มีฤทธิ์ต้าน
arachidonic acid metabolism
นอกจากจะมีบทบาทสำคัญในการต้านกระบวนการอักเสบ (antiinflammation) แล้วปัจจุบันยังได้รับความสนใจในแง่การป้องกันการเกิดมะเร็ง (chemoprevention) 16, 17 มีรายงานว่า non-steroidal
antiinflammatory drugs (NSAIDs) หลายตัว เช่น sulindac,
piroxicam, indomethacin, และ aspirin
มีฤทธิ์ยับยั้งการเกิดมะเร็งในสัตว์ทดลองที่ถูกกระตุ้นด้วยสารเคมีโดยเชื่อว่าอาจจะเนื่องจากการยับยั้งเอนไซม์
cyclooxygenase (COX)
ซึ่งเป็นกลไกหลักของสารในกลุ่ม NSAIDs 16-19 พบว่า phenolic compounds หลายตัว เช่น quercetin, eugenol, curcumin และ green
tea มีฤทธิ์ยับยั้ง arachidonic acid metabolism ได้เช่นกันและมีฤทธิ์ยับยั้งทั้ง cyclooxygenase
และ lipoxygenase pathways 20, 21
ในปี 1991, Deschner และคณะ ก็รายงานว่า quercetin และ rutin มีฤทธิ์ยับยั้งการเกิด colon
cancer ในหนูที่ถูกกระตุ้นด้วย azoxymethanol22 และในปี 1994 Huang
และคณะ รายงานถึงฤทธิ์การยับยั้งการเกิดมะเร็งในทางเดินอาหาร (: forestomach,
duodenal และ colon) ของ curcumin23
ซึ่งสอดคล้องกับข้อสังเกตที่พบว่าประชากรที่บริโภคอาหารที่มี phenolic
compounds เป็นประจำมีอุบัติการการเกิดมะเร็งต่ำ3,
4
Enzyme activity modulation
ในกระบวนการเจริญของเซลล์จะอาศัยเอนไซม์หลายชนิดที่ช่วยในการเจริญ
(growth) และการแบ่งตัว
(cell division)
พบว่า phenolic compound
หลายชนิดสามารถยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ได้
ทำให้ลด cell hyperproliferation
ซึ่งมีผลลดความเสี่ยงมะเร็งได้
ตัวอย่างเช่น การยับยั้ง protein kinase C ของ quercetin24, ยับยั้ง protein tyrosine kinase ของ genistein25,
ยับยั้ง topoisomeraserase ของ psammaplin A15 และยับยั้งเอนไซม์หลายชนิดของ green
tea26
Inhibition of carcinogen formation
สาร
carcinogens
เป็นปัจจัยหนึ่งที่เร่งให้เกิดมะเร็ง แหล่งของ
carcinogen ที่มนุษย์ได้รับจะมีทั้ง exogenous และ endogenous sources การหลีกเลี่ยงสาร carcinogen จากภายนอกหรือลดการสร้างสาร carcinogen ในร่างกาย
จะช่วยลดอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งได้
พบว่า phenolic compounds
หลายตัวมีฤทธิ์ยับยั้งการสร้างสาร carcinogens ในร่างกายได้
เช่น การยับยั้งกระบวนการ nitrosation ของ caffeic และ ferulic acid27 หรือการยับยั้ง nitrosation ในหนูที่ป้อนด้วย green
tea มีผลให้ลดอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งหลายชนิด เช่น ลดการสร้าง N-nitrosodiethylamine
(carcinogen ที่กระตุ้นให้เกิด fore stomachs, lung cancer),
4-(methyl-N-nitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (carcinogen ในการกระตุ้น lung
tumor) หรือ N-nitrosomethylamine
(carcinogen ที่กระตุ้น esophageal tumor)28
Immunomodulation
พบว่าสมุนไพรหรือสารที่แยกจากสมุนไพรหลายชนิดมีผลกระตุ้นภูมิคุ้มกัน
โดยอาจจะมีผลเพิ่ม humoral– หรือ cell
mediated immune response
หรือเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการจับกินและย่อยทำลายสิ่งแปลกปลอม (phagocytosis)
สารในกลุ่ม
phenols, quinone
หลายชนิดที่มีฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกัน
บางชนิดก็เพิ่มปริมาณ granulocytes เช่น cleisanthin, anethol, catechin,
protocatechuic acid, ubiquinone Q, บางชนิดก็เพิ่มการจับกินและย่อยจุลชีพ เช่น 2,3-dihydroxybenzoic acid, ferulic acid, curculigoside จากว่านพร้าว Curculigo orchidoides บางชนิดก็มีฤทธิ์กระตุ้นให้เซลล์สร้าง interferon ซึ่ง interferon ในขนาดต่ำ ๆ จะกระตุ้นการสร้าง antibody และกระตุ้น macrophage
ให้ทำลายจุลชีพได้มากขึ้น สารพวก phenol & quinone ในกลุ่มนี้คือ gossypol
และ chlorogenic acid
สารในกลุ่ม
saponin มักจะเป็น immunoadjuvants แต่ก็มีผู้พบว่า saponin บางชนิดมีผลต่อการยับยั้งมะเร็งบางชนิด เช่น cynanchoside ซึ่งเป็น steroid-saponin ที่แยกได้จากรากของ Cyananchum caudatum สามารถเพิ่มการจับกินและย่อยจุลชีพ อนุพันธ์ของ oleanolic acid จาก Aralia mandshurica สามารถเพิ่มฤทธิ์จับกินและย่อยจุลชีพ ยับยั้งการเกิดมะเร็ง
และป้องกัน mononuclear system ในสัตว์ทดลองที่ได้รับ cyclophosphamide
Glycyrrhetinic acid เป็น triterpene-saponin ที่ได้จากชะเอมเทศ (Glycyrrhiza glabra L.)
ได้มีผู้ศึกษาฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาหลายอย่างเช่น ฤทธิ์ต้านอักเสบ ต้านการเกิดแผล
และต้านไวรัส ในประเทศญี่ปุ่นใช้สารสกัด (glycyrrhizin)
ร่วมกับ glycine และ cysteine
ในการรักษาตับอักเสบ และฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกัน
Abe และคณะ29ได้พบว่า glycyrrhitinic
acid และ glycyrrhizin
สามารถเหนี่ยวนำให้เพิ่ม interferon
ในหนูถีบจักรเมื่อให้ในขนาด 20 และ 50 mg/kg. การทดลองทางคลินิกพบว่า เมื่อฉีด glycyrrhizin ขนาด 80 mg. จะทำให้ผู้ป่วยมี interferon เพิ่มขึ้น 45% ในผู้ป่วย 21 ราย และยังเสริมฤทธิ์ของ NK cell ได้ด้วย
นอกจากการศึกษา in vitro ดังได้กล่าวมาแล้ว ยังมีรายงานใน in
vivo อีกมากมายที่แสดงถึงผลของ phenolic compound ในการยับยั้งการเกิดมะเร็ง จะขอกล่าวถึงเฉพาะสารที่พบได้บ่อย เช่น
Quercetin และ rutin เป็น phenolic
compound ที่พบได้บ่อยใน human food
พบว่าหนูที่ทาด้วย quercetin/rutin
จะมีผลยับยั้งการเกิดมะเร็งที่ผิวหนังที่กระตุ้นด้วย phorbal ester (TPA)30หรือการทดลองให้หนูรับประทานอาหารที่ผสมด้วย
quercetin จะยับยั้งการกระตุ้นให้เกิดมะเร็งที่เต้านม
(กระตุ้นด้วย DMBA+NMU)31 และมะเร็งลำไส้ (กระตุ้นด้วย AOM)32 ได้
Curcumin (สารสีเหลืองที่พบได้ในพืชหลายชนิด
เช่น เหง้าของขมิ้นชัน, Curcuma longa) พบว่ามีฤทธิ์ antiinflammatory (mouse
ear test) และมี strong antitumorigenic activity ในสัตว์ทดลองที่กระตุ้นด้วย DMBA หรือ TPA ทำให้ลดอุบัติการการเกิด gastric, duodenal และ colon
carcinogenesis33
Caffeic และ Ferulic acid (สารที่พบได้ในผักและผลไม้หลายชนิด) ทั้ง caffeic และ
ferulic acid จะมีผลยับยั้งการเกิด chemical-induced
forestomach tumor ในหนูถีบจักร26 และ caffeic มีฤทธิ์เป็น potent
inhibitor ของการสร้าง carcinogenic nitrosamines34
Ellegic acid (พบได้ใน walnuts,
raspberries และผลไม้อีกหลายชนิด) พบว่ามีฤทธิ์ยับยั้ง chemical-induced
esophageal, lung, liver carcinogenesis35
2. Lignans
Lignans
จัดเป็นกลุ่มหนึ่งของ phenolic compound (กลุ่ม phenylpropanoids) มีรายงานถึง cytotoxicity property ของ lignan ทั้ง in vitro36 และ in vivo37 ต่อมามีการค้นพบ podophyllotoxins, สารที่แยกสกัดได้จากต้น Mayapple (Podophyllum peltatum), มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของ microtubule
และจากการทดลองต่อๆมาพบว่าสารกึ่งสังเคราะห์ของ podophyllotoxin เช่น etoposide หรือ teniposide จะมีฤทธิ์ต้านมะเร็งที่สำคัญ
ปัจจุบัน etoposide ใช้เป็นยารักษามะเร็งหลายชนิดโดยเฉพาะมะเร็งที่ดื้อยา
เช่น testicular carcinoma, small-cell lung carcinoma, nonlymphocytic
leukemic และ non-Hodgkin’s lymphomas38
3. Alkaloids
Alkaloids
เป็นสารอีกกลุ่มหนึ่งที่พบมากในพืชและพบว่าเป็นสารที่มักจะมีพิษและมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาอย่างกว้างขวาง
สารในกลุ่มนี้จะมีสูตรโครงสร้างที่แตกต่างกันมากทำให้ยากที่จะให้คำจำกัดความ แต่อย่างไรก็ตามโดยทั่วไปแล้ว alkaloids มักจะเป็นสารที่ไม่มีสี มีฤทธิ์เป็นด่าง และมี nitrogen atom เป็นส่วนประกอบของ cyclic part
มีรายงานถึงฤทธิ์ต้านมะเร็งของสารในกลุ่ม
alkaloids อยู่มากมาย39-42และหลายตัวอยู่ระหว่างการศึกษาระดับคลินิก42-44เช่นเดียวกับ
phenolic compound ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของ alkaloids ก็มีรายงานอย่างกว้างขวางทั้ง antioxidant 45,
antiinflammatory46และ inhibit enzyme activity เช่น เป็น potent protein kinase C inhibitor47,
topoisomerase inhibitor42
ฤทธิ์ต่อระบบภูมิคุ้มกันจะเพิ่มประสิทธิภาพของกระบวนการจับกินและย่อยทำลายจุลชีพ
เช่น aristolochic acid ที่แยกได้จาก Aristolochia
elematitis จะมีผลเพิ่ม phagocytosis ของ lymphocytes และ peripheral macrophage และ aristolochic acid
ในขนาด 5 mg
/kg
จะสามารถต้านฤทธิ์การกดภูมิคุ้มกันของ prednisolone
ได้ นอกจากนี้การเพิ่ม phagocytosis ยังพบได้กับ isopteropodine (alkaloid
ที่แยกได้จาก Uncaria tomentosa), และ Vincristine (alkaloid ที่แยกได้จาก Catharanthus roseus) ส่วนฤทธิ์ต้านมะเร็งของ alkaloids นอกจากฤทธิ์ antiproliferation 40,
47แล้ว alkaloids
หลายตัวที่นอกจากจะมีฤทธิ์ cytotoxic 48,
49โดยตรงแล้วเมื่อให้ร่วมกับยาต้านมะเร็งตัวอื่นก็จะช่วยลดอาการพิษของยา
conventional anticancer ได้ เช่น swainsonine จะช่วยลดอาการพิษต่อไขกระดูกของ methotrexate, 5-fluorouracil,
cyclophosphamide, และ doxorubicin ได้50
หรือเกิด synergistic effect ได้ เช่นการให้ vinflunine หรือ vinorelbine (กลุ่ม vinka alkaloid) ร่วมกับ cisplatin, mitomycin C, doxorubicin หรือ
5-fluorouracil44 นอกจากนี้การให้ alkaloids บางชนิดเช่น cepharanthin หรือ tetrandrine จะช่วยลดอาการดื้อยาต่อ conventional drug
บางชนิดได้ โดยจะไปมีผลต้านการขับยาออกจากเซลล์ โดยการออกฤทธิ์ที่ p-glycoprotein 51, 52
4. Diterpenoids
Diterpenoids เป็นกลุ่มหนึ่งของ terpenoids ซึ่งเป็นสารกลุ่มใหญ่อีกกลุ่มหนึ่งที่พบในพืชสร้างมาจากการรวมตัวของ isoprene
molecule CH2=C(CH3)-CH=CH3 (C5 unit) ตั้งแต่ 2
กลุ่มขึ้นไป ในกรณีของ diterpenoids ก็จะเกิดจากการรวมกลุ่มของ isoprene 4 units
(C20)
Taxol (paclitaxel) เป็น diterpenoid ที่แยกได้จากเปลือกของต้น yew tree (Taxus brevifolia) มีรายงานถึงฤทธิ์ต้านมะเร็งหลายชนิด เช่น ovarian
และ breast cancer, malignant melanoma และ acute
myclogenous leukemia
ในการศึกษาในระดับ phase II โดยให้ร่วมกับ dexamethasone,
diphenhydramine (เพื่อลด allergic reaction)
ในการรักษา ovarian cancer โดยเฉพาะกลุ่มที่ดื้อยา53,
54
สรุป
มะเร็งเป็นปัญหาสุขภาพของประชากรในปัจจุบันและมีอัตราที่เพิ่มขึ้น การรักษา (โดยเฉพาะมะเร็งในระยะท้าย ๆ)
ยุ่งยากด้วยข้อจำกัดของอาการพิษของยาและการดื้อยา เนื่องจากการเกิดมะเร็งมีหลายขั้นตอนและค่อยเป็นค่อยไปในระยะแรก
ๆ
ทำให้การป้องกันการเกิดมะเร็งมีการศึกษากันอย่างแพร่หลายโดยเฉพาะการใช้สารหรือผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ปัจจุบันมีรายงานยืนยันถึงฤทธิ์ต่าง ๆ
ที่ช่วยในการป้องกันการเกิดมะเร็งได้ นอกจากนี้สารเหล่านี้หลายชนิดยังสามารถใช้เสริมฤทธิ์ยาต้านมะเร็ง ทำให้ลดการดื้อยาและลดขนาดของยาได้
ทำให้อาการข้างเคียงของยาลดลง
สารหรือผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเหล่านี้ส่วนใหญ่มีการใช้เป็นเครื่องดื่มและอาหารในประชากรในทวีปเอเชียซึ่งสอดคล้องกับอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งบางชนิดในประชากรเหล่านี้ต่ำกว่าในกลุ่มประชากรในแถบตะวันตกที่มีการบริโภคสารเหล่านี้ต่ำ นอกจากฤทธิ์ดังกล่าวข้างต้นแล้ว
สารเหล่านี้ยังมีฤทธิ์กว้างขวางและมีความเป็นพิษต่ำ
จึงเหมาะที่จะศึกษาเพื่อนำมาใช้ในการป้องกันการเกิดมะเร็ง
เอกสารอ้างอิง:
1. Surh
YJ. Molecular mechanisms of chemopreventive effects of selected dietary and
medicinal phenolic substances. Mutation Research 1999; 428: 305-27.
2. Chen
C, Kong ANT. Dietary chemopreventive compounds and ARE/EpRE signaling. Free
Radical & Medicine 2004;
36: 1505-16.
3. Jolly
CA. Diet manipulation and prevention of aging, cancer and autoimmune disease.
Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005; 8:
382-7.
4. Mentor-Marcel
R, Lamartiniere CA, Eltoum IA, Greenberg NM, Elgavish A. Dietary genistein
improves survival and reduces expression of osteopontin in the prostate of
transgenic mice with prostatic adenocarcinoma (TRAMP). J Nutr 2005;
135: 989-95.
5. Chen
C, Kong ANT. Dietary cancer-chemopreventive compounds: from signaling and gene
expression to pharmacological effects. Trends in Pharmacological Sciences 2005; 26: 318-26.
6. da
Rocha AB, Lopes RM, Schwartsmann G. ์Natural products in
anticancer therapy. Current Opinion in Pharmacology 2001; 1: 364-9.
7. Graham
JG, Quinn ML, Fabricant DS, Farnsworth NR. Plants used against cancer-an
extension of the work of Jonathan Hartwell. J Ethnopharmacol 2000;
73: 347-77.
8. Hertog
MGL, Katan MB. Quercetin in foods, cardiovascular disease, and cancer. New
York: Marcel Dekker; 1998.
9. Newmark
HL. Plants phenolics as potential cancer prevention agents. New York: Plenum
Press; 1996.
10. Agarwal
R, Mulkhtar H. Cancer chemoprevention by polyphenols in green tea and
artichoke. New York: Plenum Press; 1996.
11. Pervaiz
S. Chemotherapeutic potential of the chemopreventive phytoalexin resveratrol.
Drug Resistance Updates 2004; 5: 333-44.
12. Pacifici
R, Davies J. Protein, lipid, and DNA repair systems in oxidative stress: the
free-radical theory of aging revisited. Gerontology 1991; 37: 166-80.
13. Premalantha
B, Sachdanandam P. Semecarpus anacardium L. nut extract administration induces
the in vivo antioxidant defence system in aflatoxin B1 mediated
hepatocellular carcinoma. J Ethnopharmacol 1999; 66: 131-9.
14. Owen
R, Giacosa A, Hull W, Haubnwe R, Spiegelhalder B, Bartsch H. The
antioxidant/anticancer potential of phenolic compounds isolated from olive oil.
Eur-J-Cancer 2000; 36:1235-47.
15. Kim
D, Lee I, Jung J, Lee C, Choi S. Psammaplin A, a natural phenolic compound, has
inhibitory effect on human topoisomerase II and is cytotoxic to cancer cells.
Anticancer-Res 1999; 19(5B):4085-90.
16. Brown
JR, DuBois RN. COX-2: a molecular target for colorectal
cancer prevention. J Clin Oncol 2005; 23:
2840-55.
17. Wang
Z. The role of COX-2 in oral cancer development, and
chemoprevention/ treatment of oral cancer by selective COX-2 inhibitors.
Curr Pharm Des 2005; 11: 1771-7.
18. Peek
RM, Jr. Prevention of colorectal cancer through the use of COX-2 selective
inhibitors. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54 Suppl 1:S50-6.
19. Harris
RE, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D. Aspirin, ibuprofen, and other
non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review
of non-selective COX-2 blockade (review). Oncol Rep 2005; 13: 559-83.
20. Rao
C, Rivenson A, Simi B, Reddy B. Chemoprevention of colon carcinogenesis by
dietary curcumin, a naturally occurring plant phenolic compound. Cancer-Res 1995; 55: 259-66.
21. Kohyama
N, Nagata T, Fujimoto S, Sekiya K. Inhibition of arachidonate lipoxygenase
activities by 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol,
a phenolic compound from olives. Biosci Biotechnol Biochem 1997;
61: 347-50.
22. Deschner
E, Ruperto J, Wong G, Newmark H. Quercetin and rutin as inhibitors of
azoxymethanol-induced colonic neoplasia. Carcinogenesis 1991;
12: 1193-6.
23. Huang
M, Lou Y, Ma W, Newmark H, Reuhl K, Conney A. Inhibitory effects of dietary
curcumin on forestomach, duodenal and colon carcinogensis in mice. Cancer
Research 1994; 54: 5841-7.
24. Schwartz
B, Fraser G, Levy J, Sharoni Y, Guberman R, Krawiec J, et al. Differential
distribution of protein kinase along the crypt-to-lumen regions of rat colonic
epithelium. Gut 1988; 29: 1213-21.
25. Akiyama
T, Isida J, Nakagawa S, Ogawara H, Watanabe S, Itoh N, et al. Genistein, a
specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Chem 1987; 262: 5592-5.
26. Ho
CT, Ferraro T, Chen Q, Rosen RT, Huang MT. Phytochemicals in teas and rosemary
and their cancer-preventive properties. Washington, DC: American Chemical
Society; 1994.
27. Kuenzig
W, Chang J, Norkus E, Holowaschenko H, Newmark H, Mergens W, et al. Caffeic and
ferulic acid as blockers of nitrosamine formation. Carcinogenesis 1984; 5: 309-13.
28. Wang
ZY, Hong JY, Huang MT, Reuhl KR, Conney AH, Yang CS. Inhibition of
N-nitrosodiethylamine- and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced
tumorigenesis in A/J mice by green tea and black tea. Cancer Res 1992;
52: 1943-7.
29. Abe
N, Ebina T, Ishida N. Interferon induction by glycyrrhizin and glycyrrhetinic
acid in mice. Mikrobiol Immuno 1982; 26:
535-9.
30. Kato
R, Nakadate T, Yamamoto S, Sugimura T. Inhibition of 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate induced tumor promotion and ornithine decarboxylase
activity by quercetin: possible involvement by lipoxygenase inhibition.
Carcinogenesis 1983; 4: 1301-5.
31. Verma
A, Johnson J, Gould M, Tanner M. Inhibition of 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene and N-nitrosomethylurea-induced rat
mammary cancer by dietary flavonol quercetin. Cancer Res 1988;
20: 199-204.
32. Deschner
E, Ruperto J, Wang Z, Newmark H. The effect of dietary quercetin and rutin on
AOM-induced acute colonic epithelial abnormalities in mice fed a high-fat diet.
Nutrition and Cancer 1993; 20: 199-204.
33. Huang
M, Robertson F, Lysz T, Ferraro T, Wang Z, Georgiadis C, et al. Inhibitory
effects of curcumin on carcinogenesis in mouse epidermis. Antioxidants and
Cancer Prevention Society 1992: 339-349.
34. Wattenberg
L, Cocciaa J, Lam L. Inhibitory effects of phenolic compounds on benzo(a)pyrene
induced neoplasia. Cancer Res 1990; 40:
2820-3.
35. Lesca
P. Protective effects of ellagic acid and other plant phenols on
benzo(a)pyrene-induced neoplasia in mice. Carcinogenesis 1983;
6:1651-3.
36. Middel
O, Woerdenbag H, van-Uden W, van-Oeveren A, Jansen J, Feringa B, et al.
Synthesis and cytotoxicity of novel lignans. J-Med-Chem 1995;
38: 2112-8.
37. Thompson
L, Rickard S, Cheung F, Kenaschuk E, Obermeyer W. Variability in anticancer
lignan levels in flaxseed. Nutr-Cancer 1997; 28(1): 26-30.
38. Imbert
T. Discovery of podophyllotoxins. Biochimie 1998; 80: 207-22.
39. Ye
Z, Sun A, Li L, Cao X, Ye W. Reveral of adriamycin or vincristine resistance by
tetrandrine in human cancer cells in vitro. Chung-Kuo-Chung-Yao-Tsa-Chih 1996; 21: 369-371, 384.
40. Kang
T, Pae H, Yoo J, Kim N, Kim Y, Ko G, et al. Antiproliferative effects of
alka;oids from Sedum sarmentosum on murine and human hepatoma cell lines.
J-Ethnopharmacol 2000; 70: 177-82.
41. Minuzzo
M, Marchini S, Broggini M, Faircloth G, D'lncalci M, Mantovani R. Interference
of transcriptional activation by the antineoplastic drug ecteinascidin-743. Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A 2000; 97: 6780-4.
42. Zhang
R, Li Y, Cai Q, Liu T, Sun H, Chambless B. Preclinical pharmacology of the
natural product anticancer agent 10-hydroxycamptothecin,
an inhibitor of topoisomerase I. Cancer-chemother-Pharmacol 1998;
41: 257-67.
43. Bannach
R, Valenzuela A, Cassels B, Nunez V, LJ., Speisky H. Cytoprotective and
antioxidant effects of boldine on tert-butyl hydroperoxide-induced damage to
isolated hepatocytes. Cell-Biol-Toxicol 1996; 12: 89-100.
44. Barret
J, Etievant C, Hill B. In vitro synergistic effects of vinflunine, a novel
fluorinated vinca alkaloid, in combination with other anticancer drugs.
Cancer-chemother-Pharmacol 2000; 45: 471-6.
45. Shi
X, Mao Y, Saffiotti U, Wang L, Rojanasakul Y, Leonard S, et al. Antioxidant
activity of tetrandrine and its inhibition of quartz-induced lipid
peroxidation. J-Toxicol-Environ-Health 1995; 46: 233-48.
46. Blaghen
N, Lahlou N, Dzairi F, Moutaouakkil A, Talbi M. Complexation and ionophoric
properties of taxol and colchicine: complex formation and transport of sodiam,
potassium, magnesium and calcium ions across a liquid membrane. Nat-Toxins. 1999; 7: 179-85.
47. Caponigro
F, French R, Kaye S. protein kinase C: a worthwhile targer for anticancer
drugs? Anticancer-Drugs. 1997; 8: 26-33.
48. Fridborg
H, Nygren P, Dhar S, Csoka K, Kristensen J, Larsson R. In vitro evaluation of
new anticancer drugs, exemplified by vinorelbine, using the fluorometric
microculture cytotoxicity assay on human tumor cell lines and patient biopsy
cells. J-Exp-Ther-Oncol 1996; 1: 286-95.
49. Pauwels
O, Kiss R, Pasreels J, Atassi G. Cytotoxicity, cell cycle kinetics and
morphonuclear-induced effects of Vinca alkaloid anticancer agents.
J-Pharm-Pharmacol. 1995; 47: 870-5.
50. Oredipe
O, White S, Grzegorzewski K, Gause B, Cha J, Miles V, et al. Protective effects
of swainsonine in murine survival and bone marrow proliferation during
cytotoxic chemotherapy. J-Natl-Cancer-Inst. 1991; 83: 1149-56.
51. Hirai
M, Tanaka K, Shimizu T, Tanigawara Y, Yasuhara M, Hori R, et al. Cepharanthin,
a multidrug resistant modifier, is a substrate for P-glycoprotein.
J--Pharmacol-Exp-Ther. 1995; 275: 73-8.
52. Choi
S, Park S, Kim K, Choi E, Kim S, Park W, et al. The bisbenzylisoquinoline
alkaloids, tetrandine and fangchinoline, enhance the cytotoxicity of multidrug
resistance-ralated drugs via modulation of P-glycoprotein. Anticancer-Drugs. 1998; 9: 255-61.
53. Wilson
L, Jordan MA. New microtubule/tubulin-targeted anticancer drugs and novel
chemotherapeutic strategies. J Chemother 2004; 16 Suppl 4: 83-5.
54. Zhao J, Kim JE, Reed E, Li QQ. Molecular mechanism of
antitumor activity of taxanes in lung cancer. Int J Oncol 2005;27:247-56